A mionectina protege contra a disfunção muscular esquelética em camundongos machos através da ativação da via AMPK/PGC1α

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4675 (2023) Citar este artigo

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Manter e restaurar a massa e a função muscular esquelética é essencial para um envelhecimento saudável. Descobrimos que a mionectina atua como uma miocina cardioprotetora. Aqui, investigamos o efeito da mionectina na atrofia do músculo esquelético em vários modelos de disfunção muscular em camundongos machos. A interrupção da mionectina exacerba a atrofia do músculo esquelético em modelos de atrofia muscular associados à idade, induzidos por denervação ciática ou induzidos por dexametasona (DEX). A deficiência de mionectina também contribui para a disfunção mitocondrial exacerbada e reduz a expressão de genes associados à biogênese mitocondrial, incluindo PGC1α no músculo desnervado. A suplementação de mionectina atenua a atrofia muscular induzida pela desnervação através da ativação da AMPK. A mionectina também reverte a atrofia de miotubos cultivados induzida por DEX através da sinalização AMPK / PGC1α. Além disso, o tratamento com mionectina suprime a atrofia muscular no modelo de camundongo com tendência à senescência acelerada (SAMP) 8 de envelhecimento acelerado ou modelo de camundongo mdx de distrofia muscular de Duchenne. Estes dados indicam que a mionectina pode melhorar a disfunção muscular esquelética através de mecanismos dependentes de AMPK / PGC1α, sugerindo que a mionectina poderia representar um alvo terapêutico de atrofia muscular.

A discrepância entre a esperança média de vida e a esperança de vida saudável é um grave problema social nas sociedades envelhecidas em todo o mundo. A perda de massa e função muscular associada à idade, também conhecida como sarcopenia, é um dos fatores determinantes da incapacidade física, levando a resultados adversos, incluindo má qualidade de vida e morte1. O treinamento físico resulta no aumento da massa e função muscular e proporciona um benefício à sarcopenia. No entanto, as incapacidades causadas por complicações associadas à idade, incluindo acidente vascular cerebral, fractura óssea e caquexia associada ao cancro, tornam o treino físico impraticável ou ineficiente entre pacientes idosos. Assim, o desenvolvimento de abordagens terapêuticas para manter e restaurar a massa e função muscular esquelética pode ser indispensável para um envelhecimento saudável.

A mionectina, também conhecida como proteína 15/eritroferrona relacionada ao C1q/TNF, atua como um fator secretado derivado do músculo, também conhecido como miocina, que é abundantemente expresso no tecido muscular esquelético2,3. Foi relatado que a mionectina modula o metabolismo dos ácidos graxos, o metabolismo do ferro, a diferenciação de osteoblastos e osteoclastos e a adipogênese . Recentemente, relatamos que a mionectina é uma miocina induzida pelo exercício que protege o coração da lesão de isquemia-reperfusão9. Estas descobertas indicaram que a mionectina afeta órgãos próximos ou remotos de maneira endócrina para manter a homeostase de todo o corpo. No entanto, o impacto da mionectina na função e doença do músculo esquelético de forma autócrina não foi esclarecido. Aqui, investigamos se a mionectina modula a função do músculo esquelético em vários modelos de disfunção muscular em camundongos, incluindo sarcopenia relacionada à idade.

Nós investigamos se a expressão da mionectina muscular é modulada pelo processo de envelhecimento. Os níveis de mRNA e proteína de mionectina (Fam132b) nos tecidos musculares sóleo e gastrocnêmio foram significativamente mais baixos em camundongos WT com 80 semanas de idade (idosos) do que em camundongos WT com 20 semanas de idade (jovens) (Fig. 1a e Fig. Complementar). 1). Para investigar se a mionectina contribui para a massa e função muscular esquelética em camundongos idosos, foram avaliados o peso e a força muscular em camundongos nocautes de mionectina (KO) jovens e idosos. Os pesos dos tecidos musculares gastrocnêmio e sóleo divididos pelos pesos corporais foram significativamente menores em camundongos mionectina-KO envelhecidos do que em camundongos WT idosos, enquanto não houve diferenças significativas nos pesos musculares entre camundongos WT jovens e camundongos mionectina-KO jovens (Fig. 1b) . Camundongos mionectina-KO envelhecidos exibiram peso corporal aumentado em comparação com camundongos WT envelhecidos, enquanto o peso corporal não diferiu entre camundongos jovens WT e mionectina-KO jovens (Figura 2a suplementar). O peso do músculo gastrocnêmio foi significativamente menor em camundongos mionectina-KO envelhecidos do que em camundongos WT envelhecidos (Figura 2a suplementar). O peso do músculo sóleo pareceu ser menor em camundongos mionectina-KO envelhecidos do que em camundongos WT idosos, mas isso não foi estatisticamente significativo. Não houve diferenças significativas nos pesos do músculo gastrocnêmio e do músculo sóleo entre camundongos jovens WT e jovens mionectina-KO.